Extrudierte Fettmatrizes mit retardierter Wirkstofffreigabe (PDF)

Fette bieten als pharmazeutische Hilfsstoffe aufgrund ihrer natürlichen Herkunft und ihrer untoxischen Eigenschaften diverse Vorteile. Trotzdem werden sie vergleichsweise selten in Arzneiformen eingesetzt. Ihr heterogener Aufbau, schlechte Charakterisierbarkeit und mangelnde Stabilität infolge von Alterungsprozessen stellen nach wie vor große Herausforderungen dar.

Die Extrusion von Fetten im Zweischneckenextruder unterhalb ihrer Schmelztemperaturen stellt ein innovatives Herstellungsverfahren dar, bei dem Fette unter weitgehendem Erhalt ihrer strukturellen und thermischen Eigenschaften zu Retardmatrizes verarbeitet werden können.
Die Wirkstofffreisetzung aus extrudierten Fettmatrizes erfolgt in Abhängigkeit des verwendeten Fettes mit unterschiedlichen Freisetzungskinetiken. Die Einbettung in Fette mit niedrigen HLB-Werten führt zu einer retardierten, überwiegend diffusionskontrollierten Freigabe des Wirkstoffes. Die Freigabegeschwindigkeit wird durch eine Erhöhung des Wirkstoffanteils, durch den Einsatz von Wirkstoffen mit einer hohen Löslichkeit und/oder kleinen Partikelgrößen erhöht.
Das Extrusionsverfahren ermöglicht die Einbettung von Wirkstoffpartikeln in Fettextrudate mit einem verhältnismäßig geringen Burst-Effekt. Dieser kann über einen strukturellen Unterschied zwischen Exrudatoberflächen und Extrudatquerschnittsflächen erklärt werden und ist durch eine spezifische Anordnung der Wirkstoffpartikel in der Matrix begründet. Diese werden im Fluss, während des Extrusionsschrittes unter Ausbildung einer glatten Extrudatoberfläche in der Matrix angeordnet. Hierdurch haben die Wirkstoffpartikel eine geringe direkte Kontaktfläche zur Extrudatoberfläche mit der Folge, dass die Wirkstofffreigabe aus Extrudatoberflächen langsamer erfolgt als aus den Querschnittsflächen.

Bei Wahl der geeigneten Extrusionstemperaturen ist es möglich, niedrigporöse Fettmatrizes mit effizienter Freigabeverzögerung auf Basis von Glyceroltrimyristat zu erhalten. Glyceroltrimyristat wurde als Hilfsstoff ausgewählt, weil seine Struktur wohldefiniert ist und dieses Fett schnell in der stabilen Modifikation kristallisiert. Glyceroltrimyristat kann jedoch nur eingeschränkt durch reine Schmelzverfahren verarbeitet werden, da es nach Schmelzen unter Volumenzunahme zu porösen Strukturen kristallisiert. Dies kann durch Extrusion unterhalb des Schmelzbereiches von Glyceroltrimyristat vermieden werden. Glyceroltrimyristat-Extrudate haben eine niedrige Porosität und sie sind bioabbaubar. Sie geben den Wirkstoff auch in biorelevanten Medien über einen Zeitraum von etwa 16 Stunden retardiert frei.
Glyceroltrimyristat, welches bereits als pulverförmiges Ausgangsprodukt in einem stabilen, kristallinen Zustand vorliegt, zeigt ab den ersten Minuten nach Extrusion einen stabilen festen Zustand und weist über eine neunmonatige Lagerung bei 40°C eine stabile Wirkstofffreigabe auf.

In einem neu entwickelten Rundungsverfahren können die Fettextrudate zu Matrixpellets mit einer retardierten Wirkstofffreigabe weiterverarbeitet werden. Bei geeigneten Prozessbedingungen werden kugelförmige Pellets mit Aspect Ratios von unter 1,1, mit Äquivalenzdurchmessern von etwa 1,5mm und einer engen Teilchengrößenverteilung erhalten. Die niedrigen Materialtemperaturen und der Verzicht auf Lösungsmittel machen den beschriebenen Prozess, bestehend aus Extrusion und Sphäronisation zu einer interessanten Alternative für die Herstellung von Retardmatrixpellets. Diese bieten sich an für den Einsatz in multipartikulären Arzneiformen.