Longerich, T: Identifikation neuer Marker und Zielstrukturen

Chromosomenarmen 1p (31%), 4q (46%), 8p (52%), 13q (35%), 16q (31%) und 17p (37%) zu verzeichnen waren (Schlaeger & Longerich et al., 2008). Es konnten umschriebene ätiologie-typische genomische Imbalancen, die differentiell mit chronischem Alkoholabusus bzw. einer nicht-alkoholischen Steatohepatitis assoziiert waren, auf dem Chromosomenarm 8q nachgewiesen werden. Dies führte auf transkriptioneller Ebene zur Überexpression des MYC-Onkogens in den Alkohol-induzierten HCCs. Diese Daten deuten somit auf einem zumindest partiell differenten Hepatokarzinogenese-Mechanismus der pathogenetisch ähnlichen alkoholischen und nicht-alkoholischen Fettlebererkrankungen hin.Während für den häufigen Zugewinn auf Chromsomenarm 1q das Protoonkogen Ski, welches als negativer Regulator im TGF?-Signalweg fungiert, als Zielgen im humanen HCC ausgeschlossen werden konnte (Longerich et al., 2004), wurde durch die Definierung minimal überlappender Regionen u.a. MDM4 als ein Onkogen-Kandidat für die Zugewinne auf Chromosomen 1q identifiziert und funktionell in seiner Rolle als TP53-Inhibitor validiert (Schlaeger & Longerich et al., 2008).Die Familie der Polo-like Kinasen (PLK) konnte mit onkogenen (PLK1) und tumorsuppressiven (PLK2-4) Funktionen in der humanen Hepatokarzinogenese assoziiert werden (Pellegrino et al., 2010). PLK1 wurde sowohl auf mRNA- wie auf Proteinebene in humanen HCCs überexprimiert, wobei sich besonders hohe Expressionslevel in HCCs mit kurzem Überleben nach Resektion zeigten. Diese PLK1-Überexpression resultierte aus einer proliferationsfördernden Aktivierung der Ha-Ras/FOXM1/PLK1-Achse wie die Induktion eines G2/M-Arrests nach PLK1-Inhibierung zeigte. Demgegenüber konnten für die Polo-like Kinasen 2-4 tumorsuppressive Funktionen im HCC aufgezeigt werden, wobei eine besonders geringe Expression in HCCs mit schlechter Prognose zu verzeichnen war. Die verminderte Expression von PLK2 und 3 war auf einer Promotermethylierung in Verbindung mit dem genomischen Verlust eines Allels basiert, während eine PLK4-Haploinsuffizienz offenbar für eine protumorige Wirkung ausreichen kann.Diagnostisch kann mittels des immunhistologischen Nachweises einer diffusen sinusoidalen Expression von Annexin A2 (ANXA2) die diagnostische Aussagekraft einer etablierten Markerkombination (GPC3, GS, HSP70) hinsichtlich der verlässlichen und objektiven Biopsiediagnose des hochdifferenzierten HCCs verbessert werden (Longerich et al., 2011).Zusammenfassend wurden im Rahmen dieser Habilitationsarbeit unter systematischer Verwendung breiter Screening- und Meta-Analysen ein onkogenetisches Progressionsmodell des HCC entwickelt und neue diagnostische Marker sowie potentiell onkogene und tumorsupprimierende Faktoren und damit mögliche therapeutische Zielstrukturen beim humanen HCC identifiziert. Selektierte Faktoren wurden funktionell validiert, wobei insbesondere die differentielle Rolle der PLKs sowie die Bedeutung des TP53-interagierenden MDM4 in der Hepatokarzinogenese herausgearbeitet wurde.