Ermittlung der Gewebebindung von Pharmaka im Gehirn zur Abschätzung der Verfügbarkeit von 16 Wirkstoffen: In vitro Methodenvergleich von Membranaffinität und Gleichgewichtsdialyse (PDF)

Inhaltsangabe:Einleitung:
Die Blut-Hirn-Schranke (BHS) ist eine seit über hundert Jahren bekannte physiologische Barriere, die den freien Austausch von Stoffen und Immunzellen zwischen Blutgefäßsystem und Gehirn kontrolliert und verhindert. Für die medikamentöse Therapie von Gehirnerkrankungen wie Morbus Alzheimer oder Tumore ist die Überwindung der Schranke eine essentielle Voraussetzung. Nur wenn der erforderliche Wirkstoff in ausreichender Konzentration am Zielrezeptor im Gehirn zur Verfügung steht, kann ein Therapieerfolg resultieren. Bedeutung erlangt sie zugleich in anderen Therapiezweigen, bei Substanzen deren Wirkungsort nicht das Hirngewebe ist, um unerwünschte Arzneimittelnebenwirkungen abschätzen und gegebenenfalls durch Substanzoptimierung vermeiden zu können. Die Entwicklung von Medikamenten zur Therapie von Erkrankungen des Zentralnervensystems (ZNS) stellt das zweitgrößte Anwendungsgebiet der pharmazeutischen Industrie dar. Bezogen auf das rationale Design neuer Wirkstoffe ergibt sich in Hinblick auf pharmakokinetische Parameter ein grundsätzliches Problem: Wegen des erheblichen experimentellen Aufwandes und der hohen Kosten werden solche Untersuchungen nur für sehr wenige Verbindungen durchgeführt. Ungünstige pharmakokinetische Eigenschaften werden somit erst in einer sehr späten Stufe erkannt, dann wenn bereits erhebliche Summen in die Entwicklung eines neuen Arzneistoffes gesteckt wurden. Mitte der 1990er-Jahre zeigten Studien, dass eine Vielzahl der erfolglosen Entwicklungsvorhaben an einer unbefriedigenden Pharmakokinetik und intolerablen Toxizität scheiterten. ZNS-Pharmaka weisen geringe Erfolgsraten von nur 8 % bei Entwicklungszeiten von 12-16 Jahren auf. Nicht-ZNS-Pharmaka hingegen haben eine 11 %ige Erfolgsrate und eine Entwicklungszeit von nur 10-12 Jahren. Diese Diskrepanz resultiert aus der enormen Komplexität des Gehirns, dem hohen Nebenwirkungspotential von zentralwirkenden Vertretern sowie der erheblichen Selektivität der BHS. Es hat sich gezeigt, dass nur 2 % bis 20 % der als Medikament geeigneten chemischen Substanzen die entsprechende Zielstruktur im Gehirn erreichen.
Nicht nur die Fähigkeit der BHS-Passage, sondern auch die Bindung an das Hirngewebe beeinflusst die Verfügbarkeit einer Substanz. Da die Gewebekomposition des Hirns neben den Proteinen zum größten Teil durch Lipide bestimmt wird, findet die unspezifische Bindung der Testsubstanz vorrangig an die Lipide statt. Daraus resultiert eine Verminderung der [...]